El 16 de septiembre convirtió su primer gol en la Champions League en una victoria ante el PSV como visitantes, también asegurando la clasificación del equipo a octavos de final. En mayo de 2006, Agüero se incorporó al club español Atlético de Madrid por una transferencia tasada alrededor de 20 millones de euros, rompiendo el récord de la transferencia más cara del club. El 30 de mayo fue oficializado el traspaso del 90 % de su pase al Atlético de Madrid, a cambio de 20 Aguero millones de euros, marcando un récord tanto para el fútbol argentino como para la entidad española.
Desde noviembre de 2022, forma parte de la nueva liga de fútbol 7 creada por Gerard Piqué llamada Kings League, donde están involucrados varios streamers hispanohablantes como Ibai Llanos, Juansguarnizo y DjMariio entre otros, y algunos exfutbolistas como Iker Casillas y el propio Agüero. Y nuevamente el 1 de noviembre de 2011 la FIFA y la revista France Football anunciaron que Agüero era uno de los 23 jugadores candidatos a obtener el FIFA Balón de Oro 2011. Posteriormente disputó los amistosos frente a España (2006), Francia y Australia (2007), ingresando como suplente y sin anotar. En Países Bajos, siendo el más joven de la campaña (un año menor que Lionel Messi, el siguiente en la lista), tuvo una participación secundaria.
El nombre proviene de la palabra en inglés “crew” (“equipo” o “tripulación”, en español) pero escrito con la letra “K” de Kun y la “Ü” de Agüero. Fue en la derrota frente a Brasil en el Emirates Stadium de Londres, el 3 de septiembre de 2006. El 23 de agosto, con Sergio en la cancha, Argentina venció a Nigeria por 1-0 en el Estadio Nacional de Pekín, obteniendo así la medalla de oro, tercer título oficial para Agüero con su selección. A pesar de ello no pudo marcar sino hasta las semifinales, donde cumplió un muy destacado papel frente a Brasil, anotando dos goles y recibiendo una falta en el área que Juan Román Riquelme convirtió en el tercero. Tras ser convocado para los amistosos preparatorios frente a Guatemala (del que se ausentó por una lesión) y Cataluña (no oficial, disputado el 24 de mayo de 2008), Sergio formó parte de la lista definitiva del director técnico Sergio Batista para defender el oro en los Juegos Olímpicos de Pekín 2008. Fue en Canadá, ya con experiencia europea y de selección mayor, donde Agüero se convirtió en capitán y conductor de su selección rumbo a su sexta corona.
El Manchester City Football Club anunció el 23 de agosto de 2021 que Agüero tendría una estatua en el Etihad Stadium para conmemorar su trayectoria en el club, en el cual se convirtió en uno de sus ídolos como máximo goleador de su historia. Sergio disputó los siete partidos como titular, convirtiendo seis goles y mostrando un gran nivel, lo que le mereció el galardón del Balón de Oro y Bota de Oro (mejor jugador y goleador respectivamente) y se convirtió en el tercer jugador de la historia en obtener dos títulos sub-20. En enero, anotó su segundo triplete de la temporada al Newcastle, instaurando la marca de su gol 350 durante su carrera. El 24 de mayo, durante el último partido de la temporada del City ante el Southampton, Agüero anotó su gol número 26 en la Premier League, ganando la Bota de Oro de la temporada por primera vez en su carrera. Debutó oficialmente el 15 de agosto en una victoria 4 a 0 contra el Swansea, donde entró como suplente en el minuto 59, y metió su primer gol solo nueve minutos después de su ingreso, luego de empujarla tras un centro raso del lateral Mikah Richards.
El 11 de septiembre del 2005, Agüero hizo un gol memorable frente al clásico rival, Racing Club, tras eludir a un defensor y enganchar varias veces, cerrando la goleada por 4-0 a favor del Rojo. El 19 de junio en Rafaela, por el Torneo Clausura 2004, obtuvo por primera vez la titularidad y permaneció en el campo los 90 minutos. Siete minutos después de entrar, Kun (así le dicen en el club) metió un lindo enganche y pasó con velocidad al ataque.
Esto le permitió viajar a Rosario para disputar el que sería su último partido en Independiente, el 14 de mayo, encuentro en el que su equipo vio frustradas sus aspiraciones continentales por tercera temporada consecutiva, al caer por 2-0. Las fiestas mayores se celebran el 16 de agosto en honor de san Roque, con una duración de seis días en los que actúan grupos folklóricos, teatro, hay actividades para niños o los calderetes conforman el programa festivo. En enero de 2022, recibió un galardón de los Premios Esland del youtuber TheGrefg, en la categoría «clip del año», por su frase viral Vamo’ a juga’, que surgió de una de sus transmisiones.
Superó el récord con su gol 178 en una victoria 4-2 ante el Napoli que hizo que el equipo avance para la fase eliminatoria de la Champions League. El 21 de octubre, Agüero anotó su gol 177 para el Manchester City en una victoria 3-0 al Burnley, igualando el récord de Eric Brook. Cuatro minutos después de marcar su quinto gol, Agüero fue reemplazado del partido por el entrenador Manuel Pellegrini, a lo que el delantero argentino se mostró molesto por la decisión. Sus cinco goles en 23 minutos de juego lo hicieron la forma más rápida en llegar a la marca desde la aparición de la Premier League en 1992.
El 17 de noviembre, en el Estadio Monumental y frente a Bolivia, fue titular por primera vez en la Selección mayor y anotó su primer gol, abriendo el marcador a los 41 minutos mediante un cabezazo. Agüero comenzó su carrera jugando para Independiente, y el 5 de julio de 2003 se convirtió, según el periodismo deportivo en ese momento, en el jugador más joven en jugar en la Primera División de Argentina el día de su debut con 15 años y 35 días, batiendo el récord que ostentaba Diego Maradona desde 1976. El 24 de noviembre, luego de convertir su noveno y décimo gol de la temporada en una victoria 6 a 0 ante el Tottenham, Agüero superó a Thierry Henry como el jugador con el promedio de gol más alto por minuto en la historia de la Premier League. Luego de la salida de su compañero de delantera Fernando Torres al Liverpool en el verano del 2007, Agüero aseguró su titularidad en la alineación de los Colchoneros y finalmente se convirtió en el jugador más importante del equipo con solo 19 años. Siete meses después de su primer partido, Sergio volvió a vestir la camiseta roja, frente a Cienciano de Perú, por la Copa Libertadores 2004, convirtiéndose así también en el jugador más joven en disputar la Copa Libertadores (récord que mantuvo durante tres años). Con 15 años, 1 mes y 3 días, Agüero se convirtió en el jugador más joven en debutar en la Primera División Argentina, batiendo el récord impuesto por Diego Armando Maradona treinta años antes.
El 28 de septiembre, Agüero se vio envuelto en un accidente de carretera luego de atender un concierto de Maluma en Ámsterdam, donde un taxi se estrelló con un poste de luz. Luego de anotarle al Liverpool su gol 124 en la Premier en una victoria 5 a 0, esto hizo que el Kun se convirtiera en el jugador no-europeo más goleador de la historia de la competencia, superando al trinitense Dwight Yorke. Durante noviembre, anotó su gol 150 por Manchester City en un empate 1 a 1 ante el Middlesbrough. El 28 de agosto, en un partido de liga ante West Ham, Agüero chocó con el defensor rival Winston Reid en su garganta con su codo, un incidente que no fue castigado por el árbitro del partido.
